元至正二十六年（1366年），南京故宫开始建造，地址在元朝集庆城外东北郊（即南京市中心东部），初称“吴王新宫”，后又称皇城。 由于当时朱元璋尚未称帝，故新宫建筑规模有限，只有中路的外朝和内廷建筑，东西两侧空地均未兴建宫室。 新宫东西宽790米，南北长750米，有门四座，南为午门，东为东华门，西为西华门，北为玄武门。 入午门为奉天门，内为正殿奉天殿，殿前左右为文楼，武楼。 后为华盖殿，谨身殿。 内廷有乾清宫和坤宁宫，以及东西六宫。
明洪武元年（1368年），朱元璋即位称帝，以应天府为南京，开封为北京，并于次年在凤阳兴建中都城。 由于人力物力全被集中于中都城池和宫殿的兴建，因此南京宫殿的扩建工作再度终止。 此后数年间只对已有宫殿进行了必要的维修。
明洪武八年（1375年）朱元璋放弃营建中都的计划，集中力量修建南京。 此次修建，增设午门左右两阙，在奉天门左右增加东西角门，并增建文华殿，武英殿等建筑。洪武二十五年（1392年），再次增建，在皇城外增设宫墙，以新墙之内为皇城，原皇城改称宫城。 在宫城前建造了端门，承天门，金水桥，形成T字型广场，向南直抵1373年建造的洪武门。广场东侧为五部（刑部在皇城之北的太平门外），西侧为五军都督府。
南京故宫修建时注意了风水的问题，以紫金山的富贵山为靠山，但是由于选址的局限，内廷部分是在被填平的燕雀湖上建造的，虽然采用了打入木桩，巨石铺底，以及石灰三合土打夯等方法加固地基，但日久之后仍然出现地基下沉的问题，宫内容易形成内涝，排水不易。同时宫城离外城过近，战时不易防卫。
明太祖朱元璋因太子朱标早死，皇太孙朱允炆继位，年号建文，是为建文帝。建文帝与亲信大臣采取削藩措施，在北平周围及城内部署兵力，又以防边为名，把明太祖第四子燕王朱棣的护卫精兵调出塞外戍守，准备削除燕王。明建文帝以为准备停当了，便秘密下令擒拿朱棣，但未成功，坐镇北平的朱棣于1399年（明建文元年），起兵反抗，随后挥师南下，史称“靖难之役”。经四年战争，明建文四年（1402年），燕王朱棣攻破京师，结果“都城陷，宫中火起”，烧毁了奉天殿等宫殿，战乱中建文帝下落不明，或说于宫中自焚死，或说由地道逃去，隐藏于云、贵一带为僧。
明建文四年（1402年），朱棣在南京即皇帝位，仍居于南京故宫中，但同时下令以北平（今北京）为行在，准备迁都。
明永乐四年(1406年)，朱棣正式下令在北京元大内宫殿遗址上营建北京宫殿，据《明太宗实录》记载：“（北京故宫）凡庙社、郊祀、坛场、宫殿、门阙，规制悉如南京明故宫 ，而高敞壮丽过之。”
明永乐十八年（1420年），北京故宫基本竣工，九月初四，成祖定都北京，并遣户部尚书夏原吉往召皇太子及太孙，限期十二月底到北京。二十二日，又下诏：自下一年正月，改京师为南京，北京为京师，设六部，云行在之称。并取南京各印信给京师诸衙门，另铸南京诸衙门印信，全加“南京”二字。十一月初四，以迁都北京诏告天下。永乐十九年（1421年）正月初一正式迁都北京，十一日大祀南效，十五日赦。此后南京故宫不再作为皇宫使用，但仍作为留都宫殿，委派皇族和内臣管理。
明洪熙元年（1425年），朱棣长子、明仁宗朱高炽继位后欲迁都回南京。《明史·仁宗》就载：朱高炽“洪熙元年三月戊戌，将迁都南京，诏北京诸司悉称行在……四月壬子，命皇太子（即朱瞻基）谒孝陵，遂居守南京。”南京再次成为明朝名义上的京师。朱高炽还下令重新修葺南京皇城，可是到了5月份以后，却因突发疾病而死。其遗诏道：“南北供亿之劳，军民俱困。四方仰咸南京，斯也吾之素心。”从中可见其所念念不忘的迁都南京之情。但这时候南京的皇宫整修工程仍在进行，至次年底才基本完成。此后数百年间，南京故宫鲜有修葺，风吹雨打，自然损坏严重。
明正统十四年（1449年），夏六月天降雷雨，谨身、华盖等殿被雷电击中起火。
明成化二十一年（1485年），五月，“南京大风拔太庙树，摧大祀殿及皇城各门兽吻”。
明嘉靖元年（1522年），“秋七月，暴风雨，江溢，郊社陵寝宫阙城垣皆坏”。
明万历二十八年（1600年），传教士利玛窦在访问北京之后，将北京和南京作了一番比较：此一城市之规模，其房舍之布置计划，其公共建筑物之结构，以及其防御工事等，均远逊于南京。南京明故宫及城市规模可以想见。
明崇祯十七年（1644年），李自成率农民起义军攻陷北京，明思宗朱由检殉国后，其弟朱由崧同年五月初一，骑马自三山门环城向东，拜谒孝陵和懿文太子陵，随后经朝阳门入东华门，谒奉先殿，出西华门，以南京内守备府为行宫。五月初二朱由崧根据明代宗即位的故事监国。五月初三庚寅自大明门入大内，至武英殿行监国礼。五月十五日，朱由崧即皇帝位于南京紫禁城武英殿，以次年为弘光元年。其国号依旧为“明”，史称“南明”改元“弘光”，建立弘光政权。然而此时的明故宫内大多殿宇已经坍毁无存，南京太庙也早已被焚毁，朱由崧进行了一些修复工作，兴建奉天门，慈禧殿等建筑。
清军入关灭南明后，改南京为江宁，为两江总督署所在，将明故宫改为八旗驻防城，设置将军及都统二衙门于明故宫中，还从太平门至通济门加筑城墙予以隔离，使明故宫建筑遭到很大破坏。
清康熙二十三年（1684年），玄烨首次南巡，到达江宁，见到残破不堪的“明时故宫”大为感慨，作《过金陵论》一文写道：“道出故宫，荆榛满目，昔者凤阙之巍峨，今则颓垣残壁矣！……顷过其城市，闾阎巷陌未改旧观，而宫阙无一存者，睹此兴怀，能不有吴宫花草、晋代衣冠之叹耶！”可见此时的明故宫已经相当荒凉。
清康熙三十八年(1699年)，玄烨赐普陀山“法雨禅寺”额，并下发“拆金陵旧殿以赐”令，拆除南京故宫琉璃瓦12万张，仿金陵明故宫九龙殿盖成。殿分7间，高22米，面阔35.35米，进深20.31米，面积近1000平方米。据《普陀山志》记载，九龙殿确系为南京故宫移建于此，如今的九龙殿琉璃瓦、雕龙柱磉和九龙藻井均为南京故宫之物。
清咸丰三年（1853年）3月29日，太平天国定都南京，改名天京，但没有使用明故宫作为宫殿基址，而是在城中另择新址营建新宫，此间拆取明故宫大量石料和砖瓦。至太平天国灭亡时，明故宫的宫殿和宫墙已基本无存。
清同治三年（1864年）7月19日，天京失守，随后湘军攻破天京后，太平军放火烧城，湘军在大肆抢劫后也到处纵火，南京明故宫再次遭到破坏。
清咸丰、同治年间，由于太平军与清军的作战运动，明故宫又经受一次较大的破坏，除地下埋藏的石构件基础外，几乎只剩下一片残垣碎瓦、蛇鼠出没的废墟。1881年至1884年间，左宗棠在南京明故宫内五龙桥的北面方孝孺殉节处建方孝孺祠纪念。
清宣统三年（1911年），英国人法雷斯从明故宫遗址中拆走七块石刻和三对石狮，运往下关扬子饭店进行装饰。
民国十三年（1924年），因建造明故宫机场，南京午门（午朝门）双阙遭到拆除，仅保留下一座三孔门洞，之前午门之上的五凤楼也早已毁圮。
民国时期，南京国民政府曾计划以明故宫地区为中央行政区，后由于财力和战争的原因，该计划没有全部实现，只是在明故宫遗址范围内修建中国国民党中央监察委员会（现为南京军区档案馆）和中国国民党中央党史史料陈列馆（现为中国第二历史档案馆）。
民国十八年（1929年），国民政府为迎接孙中山先生灵榇奉安钟山，归葬中山陵，修建迎榇大道，开工时命名中山路，亦称中山大道，中山东路横跨奉天殿广场，把遗址分为南北两部分，此时的明故宫遗址仅存午门与地下柱础等少量的遗迹。至民国后期，明故宫已成为一处小型机场。
民国二十一年（1932年），原国民党主席林森，对明故宫和明孝陵的建筑遗址钟爱有佳，他在修建自己的别墅“桂林石屋”时，从明故宫遗址上“调用”一批精美石雕装饰在石屋前，抗日战争时期石屋被日军炸毁，尚存半壁框架，以及部分明故宫建筑遗构。
1949年4月23日，南京解放后刘伯承、陈毅等同志即邀请有关专家、学者座谈，征求保护意见。与会者一致认为这是中国历史上重要的明朝皇宫遗址，应该予以保护，因此决定将约350个石柱础就地深埋，埋入路北侧中轴线及其两侧；将中山东路北侧约60万平方米的地辟为南京军区教练场进行保护；并将当年被英国人法雷斯劫至下关扬子饭店的石雕运回遗址重加修整。
1956年10月，明故宫遗址被公布为江苏省文物保护单位。
20世纪90年代，南京军区教练场迁出明故宫遗址，仅恢复南北中轴线部分。
1991年，南京明故宫遗址公园正式建成并对外开放，除柱础为原物、三大殿排列顺序是对的，但故宫三大殿的柱础被移动过，建筑台基是重做的，还是个微缩版，真实性有所破坏。
1997年5月，为配合江苏大剧院工程选址，南京博物院在明故宫遗址公园北部进行局部发掘，发现明故宫三大殿中谨身殿的建筑台基。
2000年，原选址于明故宫遗址地区的江苏大剧院改址另建。
2006年，明故宫遗址正式升级为全国重点文物保护单位。同年南京午门防渗维修完成，以确保排险成功。
2010年7月，在御道街施工时意外上发现南京故宫端门遗址，处于南北方向，在城墙的北侧，有一道东西走向的明代城墙的排水沟。
2011年，南京市政府规划论证新的保护利用明故宫遗址的方案，并打造成国家级遗址公园。
2012年7月，在南京明故宫遗址公园概念性规划设计方案国际竞赛中，《南京明故宫遗址保护总体规划（2012～2032）》，东南大学规划方案胜出。
2012年11月，南京明代都城遗址作为中国海上丝绸之路项目遗产点之一，列入中国世界文化遗产预备名单，根据日程，2015年完成准备工作，2016年正式送交世遗大会审议。
2015年2月初，国家文物局官方网站公布《关于明故宫遗址核心区环境整治及重点遗迹标识展示工程立项的批复》，文件中写明：“原则同意明故宫遗址御道街景观标识、午门广场环境整治、中山东路道路铺装改造、三大殿台基遗迹标识展示等工程立项。”